Een verslag door:

• Laura Kracht, promovendus
• Emma Gerrits, master student
• Susanne Kooistra, post-doc

Hoe microglia cellen een rol spelen bij MS stond centraal tijdens de
Microglia Meeting op 20 en 21 April 2017 in Groningen. Dit congres werd georganiseerd door Dr. Wia Baron en Prof. Dr. Bart Eggen in het UMCG, in samenwerking met het MS Centrum Noord-Nederland. Zowel gerenommeerde wetenschappers als artsen gespecialiseerd in dit gebied waren aanwezig om hun nieuwste inzichten over microglia functies met het publiek te delen en te bediscussiëren.

Dag 1: Diversiteit van microglia functies in gezonde en pathologische condities

Op de eerste dag werd iedereen hartelijk welkom geheten door Bart Eggen, wetenschapper op het UMCG. Op deze dag was er voornamelijk aandacht voor de biologie en diversiteit van microglia. De Duitse onderzoeker Helmut Kettenmann (Berlijn) begon met een lezing over de verschillende fenotypes (eigenschappen) van microglia in het brein. Hierbij liet hij zien dat de functies van microglia kunnen veranderen als gevolg van verstoorde signaal transmissie. Dit kan vervolgens leiden tot zowel toename als afname van fagocytische activiteit van microglia, wat zich uit in verschillende neurologische ziektebeelden.

De grote diversiteit van microglia werd vervolgens verder benadrukt door onderzoeker Knut Biber (Freiburg). Hij liet zien dat microglia onder invloed van signalen van buitenaf kunnen veranderen van vorm en dat ze daardoor een beschermende rol gaan spelen in het brein. Tegelijkertijd leidt activatie van microglia juist tot beschadiging van bepaalde breinstructuren. Vervolgens werd door de Britse onderzoeker Guy Brown (Cambridge) besproken dat microglia bijdragen aan immuunreacties in het brein door het afbreken van zenuwcellen in een muis model voor de ziekte van Alzheimer. De afbraak van zenuwcellen is een biologische verklaring voor het meest prominente symptoom van Alzheimer: geheugenverlies. De functies van microglia blijken bovendien afhankelijk zijn van de precieze plek die zij innemen in het brein.

In de lezing van Barry McColl (Edinburgh) werd duidelijk dat in verschillende hersengebieden het verouderingsproces van microglia ook verschillend is. Ten grondslag aan deze functionele verschillen liggen veranderingen in genexpressie die veroorzaakt worden door invloeden vanuit de omgeving van de microglia zoals immunologische triggers en interacties met andere cellen.

Hierop aansluitend liet onderzoekster Susanne Kooistra (Groningen) zien dat activatie van het immuunsysteem invloed kan hebben op microglia functie en dit ervoor kan zorgen dat de microglia anders reageren bij een tweede immunologische stimulus in vergelijking met microglia die maar een stimulus hebben gekregen. Hierdoor kan de gevoeligheid van microglia voor activatie veranderen, en reageren de microglia minder wanneer het immuunsysteem voor het tweede keer word geactiveerd. Dit is een beschermend mechanisme voor het brein, omdat microglia activatie tot beschadiging van hersenweefsel kan leiden. De eerste dag werd afgesloten door een lezing van de Amerikaan Christopher Glass (San Diego). Zijn lezing ging over de “nature and nurture” van microglia waarin hij vertelde over het effect van de omgeving (interacties met andere cellen en moleculen) op microglia. Zo bleken microglia in het brein andere genen tot expressie te brengen dan cellen met soortgelijke functies in andere organen.

Daarnaast hebben ze microglia uit humane breinen geïsoleerd en vervolgens doorgekweekt. Hierbij liet hij zien dat de identiteit van de microglia verandert door ze in een kweekschaaltje te stoppen en dit mogelijk weer invloed heeft op de functionaliteit van microglia. Dit kan betekenen dat microglia zich ook anders gaan gedragen als de omgeving van de microglia verandert door bijvoorbeeld een ziekte. Studies als deze dragen bij aan het begrijpen van de verschillende functies en fenotypes van microglia in het brein, waardoor meer inzicht verkregen wordt in de pathologie van neurologische ziektes.

Dag 2: De rol van microglia in MS

Op de tweede dag van het congres werd de diversiteit van microglia en het effect van hun omgeving in verband gebracht met MS. Klinisch neuroloog en directeur van ACTRIMS (American Committee for Research and Treatment of MS) Jack Antel (Montreal) liet zien dat microglia signalen krijgen vanuit het brein waardoor ze op hun beurt weer signalen doorgeven die bevorderlijk zijn voor het neurale weefsel. Waar microglia, die ook wel brein-macrofagen genoemd worden, veel contact hebben met het neurale weefsel, blijken andere macrofagen meer stofjes te maken die met het immuunsysteem communiceren. Zo kunnen microglia bijvoorbeeld door hun omgeving gestimuleerd worden om met behulp van pro-inflammatoire stofjes de cellen die myeline maken (oligodendrocyten) te vernietigen. Dus een zieke omgeving, zoals in MS, kan ervoor zorgen dat microglia het weefsel en belangrijke breinstructuren gaan beschadigen.

Microglia zijn cruciaal voor myeline opbouw en herstel

Omdat er groot belang is bij een medicijn om het herstel in MS-patiënten te bevorderen, wordt er ook veel onderzoek gedaan naar de rol van microglia tijdens de ontwikkeling van het brein. Trevor Owens uit Denemarken vertelde dat zij in het brein van neonatale muizen een speciale subgroep van microglia hebben gevonden die niet terug te vinden is in volwassen muizen. Verder onderzoek naar deze microglia liet zien dat de stoffen die zij produceren belangrijk zijn voor de ontwikkeling van zenuwcellen en de opbouw van myeline. Een effectieve therapie tegen MS zou het herstel van myeline bevorderen, waar deze microglia dus aan bij zouden kunnen dragen. Dit onderwerp werd verder benadruk in de presentatie van Veronique Miron (Edinburgh). Myeline is de witte stof om de zenuwcellen die wordt gemaakt door cellen die oligodendrocyten worden genoemd. Miron liet zien dat microglia een speciaal stofje (activin-A) produceren, wat in staat is om myeline productie door oligodendrocyten in gang te zetten. In de toekomst zou stimulatie van dit stofje dus een interessant doelwit kunnen zijn voor een medicijn tegen MS. Ook is er veel onderzoek gaande naar de veranderingen in microglia tijdens neurologische ziekte. Oleg Butovsky (Boston), professor op Harvard University in Amerika, vertelde dat hij met zijn onderzoeksteam twee genen heeft gevonden die in veel verschillende ziektemodellen in muizen, waaronder MS, veranderd blijken. Door de veranderde expressie van deze genen zouden de microglia zich anders kunnen gaan gedragen en zo schade aanrichten aan het brein. Bovendien liet hij zien dat wanneer de expressie van deze genen weer op een normaal niveau word gebracht, de microglia weer hun gezonde fenotype aannemen. Mogelijk is het aanpakken van deze genen waardoor de microglia weer tot rust komen ook een goed doelwit voor een therapie tegen MS.

In kaart brengen van humane microglia

Indrukwekkend werk werd gepresenteerd door Bart Eggen. Hij en zijn research team hebben microglia uit 39 menselijke donoren, afkomstig uit Brazilië en Nederland, geïsoleerd en hun genexpressieprofielen geanalyseerd. Genexpressieprofielen van cellen geven informatie over hun functies. Specifieke veranderingen in deze profielen zijn vaak uniek voor bepaalde ziektes, zoals MS. De studie van Bart Eggen was de eerste studie die een groep genen geïdentificeerd heeft die specifiek zijn voor menselijke microglia. Ook hebben ze de genexpressieprofielen tussen muizen en mensen vergeleken, en die van mensen van verschillende leeftijden. Een interessant resultaat is dat het verouderingsproces in microglia heel anders blijkt te verlopen in muizen en mensen. In het menselijke brein neemt de functionaliteit van microglia af tijdens veroudering. Goed functionerende microglia zijn cruciaal voor het in stand houden van een optimaal werkend brein, dit is vaak een van de factoren die in verband wordt gebracht met neurologische ziektes. In de aansluitende presentatie van Inge Huitinga (Amsterdam), directeur van de Nederlandse hersenbank, werd verteld over onderzoek naar genexpressieprofielen in het brein van MS-patiënten. Ze liet zien dat er veel verschil is tussen de microglia in de witte stof (myeline) en grijze stof in de hersenen, maar niet veel verschil in de microglia in gezond- en ziek weefsel van MS-patiënten. Studies als deze geven fundamenteel inzicht over humane microglia biologie en hoe microglia uit verschillende hersengebieden of ziektestadia met elkaar vergeleken kunnen worden.

Microglia activatie als bio marker voor de werking van MS-medicijnen

Bruno Stankoff (Parijs) gaf een samenvatting van huidige mogelijkheden om microglia en neuroinflammatie in patiënten te visualiseren met behulp van Positron-Emissie-Tomografie (PET). Het basisprincipe van deze techniek is dat een radioactief gelabelde stof (radioligand) bindt aan een specifiek doelwit wat gevisualiseerd kan worden. In het geval van microglia/neuroinflammatie wordt als doelwit een eiwit gebruikt dat in grote mate aanwezig is in het brein wanneer er neuroinflammatie plaatsvindt. Omdat microglia in het brein de primaire immuun cellen zijn, zijn zij vaak het begin van een ontstekingsreactie. Als er grote hoeveelheden van het bovengenoemde eiwit in het brein zichtbaar zijn op de scan is er sprake van neuroinflammatie en wordt er dus indirect microglia activatie gemeten. Studies hebben met behulp van deze methode een verhoogde mate van microglia activatie in het brein van relapsing-remitting en progressieve MS-patiënten aangetoond. De onderzoeker verduidelijkte dat het radioligand dat geactiveerde microglia detecteert al meerdere keren verbeterd is, zodat de detectie steeds nauwkeuriger wordt. Stankoff concludeerde dat de identificatie van microglia-gerelateerde neuroinflammatie door deze radioligand wellicht gebruikt kan worden om de werking van medicijnen tegen MS in klinische trials te monitoren. Dit zou kunnen bijdragen aan meer individuele en patiëntgerichte therapieën.

Nieuwste ontwikkelingen van MS-medicijnen

De meeting werd afgesloten door Brigit de Jong van het VUmc (Amsterdam) met een overzicht van de actuele status in de kliniek. Ze verklaarde dat er tegenwoordig veel zogenoemde “disease modifying therapies” gebruikt worden om MS te behandelen. Deze medicijnen verminderen ontstekingen in het brein en leiden vaak tot verbetering van neurologische klachten. Neuroinflammatie is vooral een kenmerk van relapsing-remitting MS, daarom werken deze medicijnen vooral goed voor deze patiëntengroep.

Echter, er bestaat tot nu toe nog geen therapie voor de secundair progressieve vorm van MS), waarbij vooral neurodegeneratie, het afsterven van zenuwcellen, prominent aanwezig is. Ook verduidelijkte de Jong dat het heel moeilijk is om de juiste strategie (welk medicijn; welk concentratie; hoelang?) voor elke individuele patiënt te bepalen. Omdat microglia de cellen in het brein zijn die in eerste instantie een ontstekingsreactie kunnen veroorzaken in MS zal dit een van de meest veelbelovende doelwitten voor therapieën tegen MS in de toekomst zijn. Er is al een aantal microglia-gerichte medicijnen in klinische trials momenteel en verder onderzoek zal leiden tot specifiekere medicijnen en duidelijkere behandelcriteria voor patiënten. Op beide dagen was er tussen de middag de gelegenheid voor 34 onderzoekers uit binnen- en buitenland om posters te presenteren. De posters gaven een goed beeld van al het soort microglia onderzoek wat gaande is, variërend van celbiologische en genetische studies tot bioinformatica.

Concluderend zijn het twee heel informatieve dagen geweest die een goed overzicht gaven over de rol van microglia in MS. Zeker iedere onderzoeker is geïnspireerd en met nieuwe ideeën naar huis gegaan.