Multiple Sclerose Centrum
Noord Nederland

ONDERZOEKERS – Naomi Dijksman, Inge Zuhorn en Wia Baron

PROJECT:  De ziekte multiple sclerose (MS) verloopt niet bij iedereen hetzelfde. Klinische symptomen uiten zich in een relapsing-remitting patroon (RRMS) of in een progressief beloop. Een belangrijke gebeurtenis in de vroege fase van RRMS is lekkage van de natuurlijke barrière die het bloed van de hersenen scheidt, de bloed-hersenbarriere (BHB). Hierdoor kunnen ontstekingscellen vanuit de bloedbaan de hersenen binnendringen. Deze ontstekingscellen zijn betrokken bij myeline afbraak. Lekkage van de BHB speelt bij progressieve MS een minder belangrijke rol.
Onze MSiPS Biobank vormt de basis voor dit project. In deze Biobank hebben we namelijk iPS-cellen van mensen met de verschillende vormen van MS en van broers of zussen die geen MS hebben. Vanuit deze iPS- cellen kunnen we met een speciale celkweektechniek de laag die de BHB vormt construeren en  vergelijkingen maken tussen de verschillende vormen van MS en hun broer of zus zonder MS. Hiermee kunnen we de volgende onderzoeksvragen beantwoorden: Hoe functioneert de BHB? Zijn er verschillen in genexpressie? Zijn er verschillen in de uitscheiding van belangrijke signaaleiwitten? Hoe reageert de BHB op ontstekingsmediatoren? En niet onbelangrijk voor de behandeling van MS: is het mogelijk om medicijnen te transporteren over de BHB van mensen met MS, waarna ze hun werk kunnen doen in de door MS aangetaste gebieden.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research
Project 22-1158

ONDERZOEKERS –  Jody de Jong en Wia Baron

PROJECT: Het myeline onderzoek binnen het MS Centrum Noord Nederland is erop gericht om de processen van myelin afbraak (demyelinisatie) en herstel (remyelinisatie) in de breedst mogelijke zin te onderzoeken. Veel onderzoek is gericht op de myeline producerende cellen: de oligodendrocyten. Dat deze cellen soms wel en soms niet hun werk goed doen komt o.a. voort uit de signalen die ze ontvangen vanuit het omringende weefsel, het zgn. steunweefsel.

Om het effect van het steunweefsel op oligodendrocyten te bestuderen gebruiken we als uitgangsmateriaal hersenweefsel van overleden mensen met en zonder MS. Met een speciale techniek kunnen we uit de plakjes hersenweefsel de cellen wegwassen en het overblijvende weefsel, het steunweefsel dus, weer ‘opvullen’ met myeline producerende cellen of andere hersencellen die het gedrag van oligodendrocyten kunnen beïnvloeden. Hoe gaan deze cellen zich daarna gedragen? Delen ze en rijpen ze uit als ze op steunweefsel liggen van verschillende oorsprong? Verandert het steunweefsel de functie van andere hersencellen zodanig dat deze cellen oligodendrocyten negatief beïnvloeden? Maken oligodendrocyten weer myeline of juist niet?
Welke factoren belemmeren de aanmaak van nieuwe myeline? En wat vooral van belang is: kunnen we remmende factoren blokkeren of stimulerende factoren activeren? Dit alles kan leiden tot nieuwe therapieën voor MS.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research en Monique Blom-de Wagt/Fund Girn
Project 21-1118

ONDERZOEKERS – Jolien Fledderus, Naomi Dijksman, Rianne Gorter en Wia Baron

PROJECT: Myeline is een isolerend laagje rondom zenuwdraden dat ervoor zorgt dat zenuwprikkels soepel en snel worden doorgeven. Bij mensen met MS wordt myeline door nog onbekende oorzaak afgebroken en niet altijd hersteld. Het uitblijven van myelineherstel leidt tot verlies van zenuwcellen en daardoor ziekteprogressie. We hebben eerder vastgesteld, dat door een ontstekingsreactie in de aangetaste gebieden natuurlijke vezels van fibronectine zich ‘verkeerd’ opvouwen tot klonten. De fibronectine klonten hebben een negatief effect op het volgroeien van voorlopercellen tot cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van myeline, de oligodendrocyten. Onze onderzoeksvraag is dan ook:  kunnen we deze klonten verwijderen of voorkomen?

Het ontvouwen en vouwen van fibronectine tot klonten kunnen we in celkweekmodellen nabootsen. Voorlopige bevindingen laten zien dat het chaperonne-eiwit HSP90β betrokken is bij het ontvouwen van fibronectine en het voorkomen van fibronectine klontering. Door veranderingen aan te brengen in het chaperonne-eiwit HSP90β en de effecten daarvan te bestuderen in deze celkweekmodellen leren we meer over het chaperonne-eiwit HSP90β en het effect daarvan op de fibronectine klonten. Deze bevindingen gebruiken we vervolgens voor het beantwoorden van de vragen:

Zijn er verschillen in het chaperonne-eiwit HSP90β bij mensen met en zonder MS?  Wat voor effect heeft het chaperonne-eiwit op cellen en hersenmateriaal van mensen met MS? Kunnen we in gekweekte hersenweefselplakjes waarin we het verlies van myeline en fibronectine klonten nabootsen, definitief vaststellen of het manipuleren van dit chaperonne-eiwit de ophoping van fibronectine klonten voorkomt. Het manipuleren of aanbieden van het chaperonne-eiwit met de juiste kenmerken zou dan een middel zijn om het herstel van myeline mogelijk te maken.

Ons doel is om chaperonne-eiwit HSP90β te gebruiken om de ophoping van schadelijke fibronectine klonten te voorkomen, en zodoende waardoor de voorlopercellen kunnen volgroeien tot myeline-producerende oligodendrocyten. Dit alles is erop gericht om zenuwcellen te behouden, de prikkelgeleiding te herstellen, en daarmee de progressie te beperken en mogelijk zelfs te stoppen.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research
Project 20-1105

ONDERZOEKERS – Jody de Jong, Wendy Oost, Marion Wijering, Susanne Kooistra, Wia Baron en Bart Eggen.

PROJECT: Bij multiple sclerose (MS) treedt er beschadiging op van de isolatielaag (myeline) rond zenuwen in de hersenen en het ruggenmerg. We weten hoe myeline wordt gemaakt maar we weten nog steeds niet waarom bij mensen met MS het herstel van myeline (remyelinisatie) niet goed verloopt. Als we de factoren kennen die remyelinisatie remmen, opent dit nieuwe mogelijkheden om MS te behandelen en zo de achteruitgang in het functioneren van mensen met MS te voorkomen.

Dit project bestaat uit 3 onderzoekslijnen, waarbij we met verschillende technieken onderzoeken welke processen en factoren een remmende werking hebben op de myeline producerende cellen en het herstel van myeline verstoren.

1. Wat gebeurt er op celniveau in de verschillende typen MS laesies?
Tijdens het ziekteproces kunnen verschillende soorten laesies ontstaan, zoals actieve laesies (gebieden met veel ontstekingscellen en demyelinisatie, maar met daarin ook stukken/delen die myelineherstel laten zien), inactieve laesies (volledig gedemyeliniseerde gebieden zonder ontstekingscellen en nauwelijks myeline herstel). Ook is een combinatie van de 2 vormen mogelijk en zien we gedemyeliniseerde gebieden met daaromheen ontstekingscellen.
Met de innovatieve techniek genaamd ‘spatial transcriptomics’ kunnen we antwoorden vinden op de volgende onderzoeksvragen: Welke celtypes vinden we in de verschillende MS-laesies en hoe wijken ze af van vergelijkbare cellen in nabijgelegen niet aangedaan hersenweefsel? En is dit anders tussen de verschillende laesie types?

2. Wat is de invloed van het omringende steunweefsel in de verschillende typen MS laesies??
Bij dit project richten we ons niet op de cellen, maar op het steunweefsel in de verschillende typen MS-laesies. Met een benadering genaamd proteomics bestuderen we het hersenweefsel waaruit de cellen zijn verwijderd om antwoorden te vinden op de volgende onderzoeksvragen:
Welke stoffen (eiwitten) zijn aanwezig in het steunweefsel en welke invloed hebben ze op het remyelinisatieproces? En is dit anders tussen de verschillende laesie types? Kunnen we in de toekomst die eiwitten manipuleren om daarmee het remyelinisatie proces wel succesvol te laten verlopen?

3. Is er sprake van miscommunicatie tussen de cellen en hun omgeving?
In dit project willen we achterhalen of het falen van myelineherstel wordt veroorzaakt door een miscommunicatie tussen de cellen en hun omgeving met behulp van ‘celoppervlakte’ proteomics. Verder maken we met behulp van grootschalige elektronen microscopie  (nanotomie) zeer gedetailleerde landkaarten van de verschillende typen MS-laesies. Wij zoomen letterlijk in om de verschillen tussen de cellen en hun omgeving nog gedetailleerder in kaart te brengen.

Door de onderzoeksresultaten uit de 3 projecten te combineren, bepalen we welke factoren succesvolle remyelinisatie belemmeren. De verstoorde processen worden gesimuleerd in gekweekte 3D-minihersenen.  Deze ‘MS-hersenen in een kweekschaal’ kunnen dan als model dienen voor het ontwikkelen en valideren van  nieuwe behandelingen die remyelinisatie bij mensen met MS verbeteren.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research
Project 18-733c

Jody, Wendy en Marion schrijven een 3-maandelijkse blog op de website van GrunnMoves over hun onderzoekservaringen. Geïnteresseerd?

ONDERZOEKERS – Rianne Gorter, Jenny Dallinga-de Jonge, Sandra Amor, Harrie Kampinga en Wia Baron

PROJECT: In het centrale zenuwstelsel van mensen met multiple sclerose (MS) raakt de myelinelaag om de uitlopers van zenuwcellen beschadigd, wat MS symptomen veroorzaakt. In ‘relapsing-remitting’ MS kunnen gespecialiseerde cellen, zogeheten ‘oligodendrocyten’, de myeline herstellen, waardoor de symptomen verdwijnen. Tijdens dit proces, genaamd remyelinisatie, moeten eerst onvolwassen oligodendrocyten naar de aangetaste plek komen. Vervolgens moeten de oligodendrocyten volwassen worden zodat ze de myeline kunnen hestellen. Helaas faalt na verloop van tijd de heraanmaak: de remyelinisatie blijft uit, zenuwcellen sterven en de ziekte wordt progressief. Wij hebben ontdekt dat de hersenen van mensen met MS klontjes fibronectine bevatten, een eiwit dat niet voorkomt in ‘gezonde’ hersenen. Deze fibronectine klontjes belemmeren de rijping van oligodendrocyten, waardoor zij geen nieuwe myeline kunnen maken, de zenuwuitlopers bloot blijven liggen, zenuwcellen sterven en de MS symptomen niet meer verdwijnen. In dit project zoeken wij in een kweekschaal en in diermodellen naar manieren om de fibronectine klontjes te verwijderen om uiteindelijk de reparatie van myeline te stimuleren en de overgang naar progressieve MS te vertragen.

Financiële bijdrage middels een MD/PhD fellowship en Monique Blom-de Wagt Grant.

ONDERZOEKERS – Eva Geerts, Amber Woudstra, Susanne Kooistra, Wia Baron, Bart Eggen

PROJECT: Bij mensen met multiple sclerosis (MS) raakt de myelinelaag, de beschermlaag rondom de zenuwdraden, beschadigd. Uiteindelijk verdwijnt deze laag helemaal. De geleidelijke achteruitgang die mensen met MS ervaren, wordt deels veroorzaakt doordat myeline niet (meer) herstelt. In eerder onderzoek zijn verschillende soorten aangetaste gebieden (laesies) nauwkeurig in kaart gebracht, wat resulteerde in een model dat de ontwikkeling van laesies kan voorspellen. Op basis van dit model denken we dat de verstoorde cellulaire processen in de rand van de laesie ervoor zorgen dat de laesie langzaam groter wordt. Tevens lijken de processen, die plaats vinden in het centrum van de laesie, het myeline herstel juist in de weg te staan. Bij het opruimen van beschadigd myeline en het daaropvolgende herstel van myeline, zijn verschillende hersencellen betrokken. Dit project bestaat uit 2 onderzoekslijnen, waarbij we zowel de rol van de astrocyten (Onderzoekslijn 1) als de microglia (Onderzoekslijn 2) onderzoeken tijdens dit complexe en belangrijke proces.

Om de eigenschappen van astrocyten en microglia en hun interacties beter te begrijpen, wordt de allernieuwste techniek gebruikt om cel voor cel te kijken wat er in zowel de rand als in het centrum van laesies gebeurt. Vervolgens worden iPS-cellen van mensen met MS gebruikt om cellen te kweken die lijken op de verschillende types astrocyten en microglia die in de rand en het centrum aanwezig zijn. Deze iPS cellen zijn afkomstig van de MSiPS Biobank. Daarna wordt gekeken hoe de gevonden eigenschappen bijdragen aan het groter worden van laesies en het uitblijven van myelineherstel. Om de functie van microglia en astrocyten in de laesie te achterhalen, worden ze samen met zenuwcellen en oligodendrocyten, cellen die myeline vormen, in een geavanceerd kweeksysteem gebracht.

Het uiteindelijke doel van dit onderzoek is om de processen te ontrafelen en begrijpen die de groei van een laesie veroorzaken en controleren. Daarnaast onderzoeken we de processen die verantwoordelijk zijn voor de overgang van een “nog wel” naar een “niet meer” te repareren laesie. Dit onderzoek kan leiden tot nieuwe aanknopingspunten voor mogelijke medicijnen die, in combinatie met huidige ontstekingsremmers, de achteruitgang van MS écht kunnen remmen.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research

Project 23-733e (MSCNN programmasubsidie)

ONDERZOEKERS – Tamara Hageman, Susanne Kooistra, Bart Eggen, Wia Baron

PROJECT: Multiple sclerosis (MS) wordt gekenmerkt door afbraak van myeline. Dit afgebroken myeline wordt meestal niet herstelt, met uiteindelijk gevolg: verlies van zenuwcellen.
Nieuwe onderzoeksresultaten wijzen uit dat dit niet komt door slecht functioneren van de cellen die het myeline maken, de oligodendrocyten, maar door omringende cellen die de myeline producerende cellen foutief aansturen. Deze omringende cellen, genaamd astrocyten, werden lang gezien als passieve ‘omstanders’ en niet als de veroorzakers voor het uitblijven van myelineherstel. Nu blijkt dat astrocyten betrokken zijn bij het in goede banen leiden van myelineherstel is het van belang om de rol van juist deze cellen, én alles wat ze produceren, nader te onderzoeken.
We zoeken antwoorden op de volgende vragen: Reageren astrocyten van mensen met MS anders op een ontsteking en op myelinebeschadiging dan astrocyten van mensen zonder MS? Zoals die van hun broer of zus zonder MS? Zijn de astrocyten van mensen met relapsing MS en progressieve MS verschillend? En zijn deze verschillen van invloed op het proces van myelineherstel?

In dit onderzoek maken we gebruik van de iPS techniek. Met deze techniek kunnen we astrocyten maken vanuit bloedcellen. Meer concreet: we maken astrocyten vanuit bloedcellen van mensen met MS en hun broer of zus zonder MS. Deze astrocyten in een kweekbakje zijn nog niet aan de ziekteomgeving blootgesteld, dus zogenaamde ziekte naïeve astrocyten, en zijn daardoor een perfect onderzoeksmiddel. In het laboratorium kunnen we dan vaststellen of astrocyten van mensen met MS inderdaad afwijkend gedrag vertonen en of dit myelinevorming beïnvloedt. Dit levert waardevolle informatie op over het functioneren van cellen, informatie die we niet kunnen halen uit bijvoorbeeld MRI beelden.

Het uiteindelijk doel van ons onderzoek is om aangrijpingspunten, zogenaamde doelwitten, te vinden waarmee we een MS-astrocyt selectief kunnen omzetten naar een astrocyt die myelineherstel stimuleert. Dit kan als startpunt dienen voor het ontwikkelen van een therapeutisch strategie om myeline bij mensen met MS te herstellen.
Met uiteindelijke uitkomst: het stoppen van de progressie van MS.

Financiële bijdrage van het Nationaal MS Fonds

Zijn deze genen en veranderingen relevant en kunnen ze aangewend worden als aangrijpingspunt voor therapie?

ONDERZOEKERS – Janneke Bosma, Bart Eggen, Susanne Kooistra.

PROJECT: MS is een chronische ziekte van het centrale zenuwstelsel met ontstekingsreacties, waarbij myeline wordt afgebroken, zenuwcellen verloren gaan en littekenweefsel achterblijft. Beter begrip van het ziektemechanisme van vooral relapsing-remitting MS heeft geleid tot de huidige therapeutische mogelijkheden, waarbij vooral de ontstekingsreacties worden geremd om afbraak van myeline te beperken. Helaas is er nog geen effectieve therapie voor progressieve MS.  Onderzoeksvragen die relevant zijn voor een mogelijke oplossing hiervoor zijn: Hoe kunnen we nieuwe laesies voorkomen? Kunnen we laesies herstellen door de aanmaak van myeline te bevorderen? Het beantwoorden van deze vragen kan leiden naar therapeutische aangrijpingspunten waarmee de progressie van MS kan worden vertraagd en kwaliteit van leven van aangedane individuen kan worden verbeterd.

In eerder onderzoek hebben we verschillen in gen activiteit tussen weefsels en cellen van mensen met en zonder MS in kaart gebracht. Dit heeft geleid tot een aantal uitgebreide datasets, waarin genen met veranderde activiteiten in MS geïdentificeerd zijn. Dit zouden mogelijk therapeutische aangrijpingspunten kunnen zijn. Echter, hoe deze veranderingen in gen activiteit hun weerslag hebben op het weefsel van het centraal zenuwstelsel en hoe zij bijdragen aan MS, is onduidelijk. Vervolgonderzoek, waarbij we met behulp van een nieuwe wetenschappelijke techniek specifieke cellen en locaties in een MS-laesie gedetailleerd in kaart kunnen brengen, kan hierover duidelijkheid verschaffen.
Tevens maken we gebruik van menselijke stamcellen om het gevolg van de veranderingen in genexpressie op andere cel-cel interacties en myeline te bestuderen.
Ons uiteindelijke doel: een beperkt aantal goede kandidaten definiëren, die op basis van functionele analyses, kunnen dienen als mogelijke doelwitten voor de ontwikkeling van therapieën die effectief zijn bij progressieve MS.

Financiële bijdrage (22-1177) van Stichting MS Research

ONDERZOEKERS – Janssen Kotah, Mirjam Koster, Susanne Kooistra en Bart Eggen.

PROJECT: Bij MS wordt myeline, het isolerende laagje om de zenuwen, door onbekende oorzaken afgebroken.  Hierdoor ontstaan zogenaamde laesies. Beschadigd myeline kan herstellen, maar soms, en met name bij progressieve MS, treedt geen herstel op en gaan zenuwcellen verloren. Cruciale vragen zijn: Waarom en waar ontstaan laesies? Wat is de reden waarom er soms wel en soms niet myeline herstel optreedt?

Met de nieuwste technieken kunnen individuele cellen in MS-laesies in kaart gebracht worden. Hierdoor leren we meer over de veranderingen die optreden in individuele cellen bij het ontstaan en herstel van laesies. Maar de informatie wáár de cellen zich in het weefsel bevonden is hierbij verloren gegaan. De informatie omtrent cel-cel contacten en of deze cel-cel contacten verstoord zijn in een MS-laesie is daardoor ook verloren gegaan.
In dit project combineren we verschillende technieken waardoor we veranderde cel-cel interacties bij het ontstaan en de progressie van MS-laesies wel in kaart kunnen brengen.

Wat de gevolgen zijn van deze verstoorde cel-cel interacties in MS-laesies voor het functioneren van de omliggende hersencellen kunnen we daarna onderzoeken m.b.v. iPS-afgeleide hersencellen. Hiervoor herprogrammeren we bloedcellen van mensen tot stamcellen: iPS-cellen. Deze iPS-cellen kunnen we vervolgens laten uitgroeien tot menselijke hersencellen: astrocyten, oligodendrocyten, microglia en zenuwcellen. Met deze methode kunnen we levende menselijke hersencellen maken en onderzoeken, iets dat niet mogelijk is met menselijk hersenmateriaal.
Dit onderzoek leidt tot meer inzicht in hoe de verschillende hersencellen betrokken zijn bij het ontstaan en de progressie van MS-laesies.
Dit inzicht is noodzakelijk voor de identificatie van nieuwe aanknopingspunten voor de verbetering van behandelingsmogelijkheden van MS.

Financiële bijdrage van Stichting MS Research (20-1104) en dankzij een Fund Girn reisbeurs (23-1186)

ONDERZOEKERS – Mirjam Koster, Susanne Kooistra, Bart Eggen en Wia Baron

PROJECT: MS is een ingewikkelde ziekte waarbij de pathologie aanzienlijk varieert per patiënt. Vooral het ziekteverloop, de locaties van de laesies in het centrale zenuwstelsel (CZS) en de betrokken celtypen zijn belangrijke factoren van variatie. Zowel celtypen karakteristiek voor het CZS – waaronder neuronen, astrocyten, oligodendrocyten en microglia – als infiltrerende immuuncellen dragen bij aan deze variabele MS pathologie. Recent onderzoek heeft aangetoond dat er in MS laesies sprake is van cellulaire heterogeniteit, oftewel dat de aanwezigheid van verschillende celpopulaties binnen de celtypes verschilt tussen laesies. Momenteel is er weinig bekend over de bijdrage van deze cellulaire heterogeniteit aan de pathologie en het verloop van MS. Dit onderzoeksproject richt zich op het begrijpen van de rol van cellulaire heterogeniteit en cel-cel interacties in de ontwikkeling en progressie van MS laesies.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship en financiële steun van Stichting MS Research dankzij een Fund Girn reisbeurs  (23-1195).

ONDERZOEKERS – Tiago Medeiros Furquim Mendonça, Amalia Dolga, Erik Boddeke, Susanne Kooistra en Bart Eggen

PROJECT: Naast adaptieve immuuncellen, kunnen aangeboren immuuncellen ook immunologisch geheugen ontwikkelen. De aangeboren immuuncellen van het centrale zenuwstelsel, microglia, kunnen immunologisch geheugen ontwikkelen, in de vorm van langdurige epigenetische en metabolische herprogrammering. Microglia scannen hun micro-omgeving met zeer beweeglijke processen, reageren op weefselverstoringen en kunnen geactiveerd raken. Microglia kunnen verschillende vormen van activatie verkrijgen, afhankelijk van het type, de duur en de frequentie van de stimulus, en epigenetica reguleert dit scala aan  microglia-fenotypes. Ontstekingsstimuli of weefselschade kunnen een immunologisch geheugen in microglia induceren en hun reactie op een volgende uitdaging veranderen.

MS is een inflammatoire, neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door gedemyeliniseerde laesies met verlies van oligodendrocyten en een progressief  verlies van axonen in het centrale zenuwstelsel (CZS). Microglia, de macrofagen van het CZS, zijn ook wijdverbreid betrokken bij MS. Hun rol bij MS is complex, microglia hebben zowel weefselondersteunende als schadelijke functies, afhankelijk van het stadium van MS. Hoe het aangeboren immuunsysteem in microglia betrokken is bij MS-pathologie, is de belangrijkste focus van dit project.

Financiële bijdrage middels een GSMS PhD fellowship en financiële steun van Stichting MS Research dankzij een Young Talent Award (22-1149).